POLSKI  ENGLISH

BIOETYKA / ETYKA MEDYCZNA - Kazusy
Sprawa dr Nancy Olivieri - opis

Talasemia (niedokrwistość) od greckich słów thalaza = „morze” i haima = „krew” jest genetyczną chorobą zaburzającą prawidłową syntezę hemoglobiny. Szczególnie groźna i uciążliwa w terapii jest thalassemia major. Często pojawia się we wczesnym dzieciństwie. Nie leczona uszkadza wątrobę, znacznie zwiększa podatność na infekcje i prowadzi do śmierci powodowanej niewydolnością serca już w 20-30 roku życia.

Terapia talasemii polega na regularnych przetoczeniach krwi i ewentualnym przeszczepie szpiku. Konieczność powtarzających się transfuzji obciąża organizm chorego nadmiarem żelaza wprowadzanego z hemoglobiną, co powoduje uszkodzenie wielu narządów pacjenta, między innymi, serca, wątroby i gruczołów wydzielania wewnętrznego. Usuwanie negatywnych skutków terapii polega na podawaniu związków wiążących nadmiar żelaza w organizmie, tzw. substancji chelatyzujących.

W przypadku talasemii od lat 80. ubiegłego wieku jest nią deferoksamina aplikowana we wlewkach podawanych podskórnie za pomocą pompy przez 10 do 12 godzin zazwyczaj codziennie. Zabiegi te są bardzo uciążliwe przede wszystkim ze względu na długi czas ich trwania, ślady po wkłuciach i podrażnienia skóry. Z tego powodu część pacjentów, głównie nastoletnich, nie chce współpracować z lekarzami. Postępem znacznie ułatwiających terapię talasemii byłoby zarejestrowanie podawanych doustnie chelatyzatorów żelaza.

Prowadzone w Anglii próby kliniczne na niewielkiej liczbie uczestników nad doustnym lekiem deferipronem dawały obiecujące wyniki. Dr Nancy Olivieri ze Szpitala dla Chorych Dzieci Wydziału Medycznego Uniwersytetu w Toronto specjalizująca się w hematologii i chorobach wewnętrznych i mająca uznany dorobek naukowy w tych specjalizacjach zachęcona wynikami prób postanowiła przystąpić do badań klinicznych deferipronu w jej macierzystym uniwersyteckim Szpitalu dla Chorych Dzieci będącym największym ośrodkiem leczenia talasemii Północnej Ameryce. W 1988 roku zaplanowane na 2 lata próby pilotażowe uzyskały aprobatę nadzorujących badania kolegialnych ciał centralnego i lokalnego szczebla. Probantami były osoby niezdolne do podjęcia standardowej terapii deferoksaminą bądź niewyrażające na nią zgody.

Dr Olivieri zachęcona wynikami badań pilotażowych z kohortą dobraną na „zasadzie współczucia” zwróciła się do Rady Badań Medycznych o fundusze na dalsze 2 lata pilotażu i po ich uzyskaniu prowadziła badania od 1989 do 1993 roku. Otrzymane rezultaty postanowiono zweryfikować w próbie długoterminowej opatrzonej symbolem LA-03. Jej zadaniem było zbadanie bezpieczeństwa stosowania i efektywności deferipronu. Miarą skuteczności miało być zmniejszenie koncentracji żelaza w wątrobie.

Ten sam parametr stanowił wskaźnik bezpieczeństwa leku. Próbki do analizy zwartości żelaza pobierano przez biopsję wątroby, na którą probanci wyrażali zgodę. Badania LA-03 można uznać za kontynuację studium pilotażowego, gdyż w kohorty LA-03 weszła większość probantów z pilotażu. Równolegle z planem badań długoterminowych Nancy Olivieri przygotowywała projekt próby randomizowanej, w której grupa kontrolna miała otrzymywać standardowo deferoksaminę a badawcza - deferipron.

Uczona zaaplikowała do Rady Badań Medycznych o fundusze na kliniczne próby randomizowane. Jednakże w tym przypadku Rada postawiła warunek: dofinansuje próby, jeśli dr Olivieri znajdzie sponsora w przemyśle farmaceutycznym. Uczestniczyć w kosztach badania randomizowanego i studium LA-03 zgodziła się firma Apotex specjalizująca się w produkcji generyków. Próby randomizowane zgodnie z planem były badaniami fazy III potrzebnej do rejestracji deferipronu. Do ich zadań, oprócz zbadania efektywności i bezpieczeństwa leku, należało także określenie stopnia współpracy pacjentów z personelem i jakości życia osiąganej po doustnym podaniu chelatyzatora. Randomizowane badania kliniczne opatrzono symbolem LA-01.

W 1993 roku Olivieri oraz dr Gideon Koren farmakolog i współpracownik Olivieri podpisali trzyletni kontrakt z Apotexem opiewający na 128.000 dolarów rocznie przeznaczonych na „koszta badania” próby LA-01. Sponsor zobowiązał się także do pokrywania ewentualnych innych wyspecyfikowanych przez badaczy wydatków.

Dokument ten zawierał klauzulę poufności zobowiązującą uczonych do zachowania w tajemnicy wszelkich informacji uzyskanych w dzięki badaniom. Klauzula obejmowała 4 lata, to jest trzyletni czas obowiązywania umowy plus 1 rok po jej wygaśnięciu. N. Olivieri nie mogła w żadnej, ustnej lub pisemnej postaci upowszechniać wyników próby bez pisemnej zgody Apotexu. Zakaz upowszechniania dotyczył również publikacji w czasopismach fachowych i powiadamiania probantów o rezultatach badań. Sponsor zezwalał wyłącznie na przekazywanie odpowiednim instytucjom danych niezbędnych do rejestracji i sprzedaży deferipronu.

Klauzuli poufności nie zawierał zgłoszony do komisji etycznej protokół badania. Zapewniał on jedynie sponsorowi sposobność przeglądu materiałów przygotowywanych do publikacji bez możliwości zakazu ich upowszechniania. Stąd też klauzula poufności była sprzeczna z protokołem oraz z obowiązującymi wówczas regulacjami dotyczącymi produktów leczniczych.

Formalny kontrakt na badania LA-03, podpisano dopiero w 1995. Przyczyną zwłoki były powody nieistotne dla analizy etycznej strony kazusu. W przeciwieństwie do kontraktu randomizowanej próby LA-01 nie zawierał on klauzuli poufności. Natomiast oba dokumenty upoważniały sponsora do jednostronnego zakończenia badań.

W 1994 roku N. Olivieri ze współpracownikami przedstawiła ciałom kolegialnym plan krótkoterminowych badań ostrej toksyczności deferipronu. Były to wieloośrodkowe i międzynarodowe badania bezpieczeństwa produktu leczniczego, gdyż tylko takie studia mogły zapewnić odpowiednią liczbę probantów wymaganych protokołem studium. Oznaczono je symbolem LA-02. Nie uczestniczył w nich dr Koren.

Kontrakt badania LA-02 podpisano w 1995 roku z wsteczną datą ważności od 1994 r. Zawierał on trzyletni zakaz publikacji bądź innej prezentacji wyników studium bez uprzedniej pisemnej zgody sponsora. Jego częścią była również trzyletnia klauzula poufności analogiczna do zakazu wyjawiania wyników w próbie LA-01.

Początkowo wyniki badań, szczególnie długoterminowego studium LA-03 były na tyle zachęcające, że dały podstawę do publikacji w 1995 roku w „New England Journal of Medicine” doniesienia mówiącego o dobrym efekcie chelatyzujacym deferipronu. Niestety, tuż po publikacji badaczy zaniepokoił podwyższony poziom żelaza w wątrobie kilku probantów tego samego studium. Ich zdaniem, wyniki te niedwuznacznie wskazywały na obniżanie się efektywności terapeutycznej deferipronu. W tej sytuacji dr Olivieri zwróciła się do sponsora o zezwolenie na opracowanie nowego protokołu badań początkowo dla LA-03, a później także dla LA-01. Zawierał on wymóg poinformowania komisji etycznej nadzorującej studium oraz jego uczestników o obniżającej się efektywności deferipronu wraz z koniecznością uzyskania ponownej zgody po poinformowaniu na dalszy udział w badaniu. Prośba uczonej zapoczątkowała serię coraz poważniejszych kontrowersji między nią a sponsorem i równie poważnych kłopotów dr Olivieri.

Apotex nie zgodził się na zawiadomienie komisji i probantów o negatywnych wynikach kwestionując, między innymi, sposób oznaczania żelaza w wątrobie i naukowe kwalifikacje dr Olivieri. Po przeprowadzeniu konsultacji z badaczami firma zgodziła się na poinformowanie komisji w dalszym ciągu podtrzymując zakaz powiadomienia uczestników badań.

W 1996 roku sponsor uprzedzając decyzję poinformowania przez N. Olivieri probantów z LA-03 i LA-01 jednostronnie przerwał oba te badania, co – przypomnę – było zgodne z kontraktem. Natomiast, jak pamiętamy, klauzuli poufności nie było w kontrakcie LA-03 i utrudnianie przekazywania informacji o negatywnych efektach tej próby nie mało podstaw prawnych. Sponsor odpierał ten zarzut stwierdzając, że LA-O3 i LA-01 były tylko badaniami pomocniczymi studium LA-02, jako próby decydującej o rejestracji leku. W tej zaś obowiązywał trzyletni zakaz informowania. Głównym argumentem Apotexu uzasadniającym przerywanie prób było stwierdzenie, że badaczka „przestała wierzyć” w działanie leku.

Apotex nie przedłużył także dr Olivieri i współpracownikom kontraktu na dalsze finansowanie badań i zagroził, że w razie ujawniania wyników studium probantom bądź ich publikacji w dowolnej formie podejmie przeciwko uczonej zdecydowane kroki prawne. Apotex, podobnie jak inne bogate firmy farmaceutyczne, miał do dyspozycji doskonałych prawników i spełnienie jego groźby oznaczało dla Olivieri wiele poważnych kłopotów, łącznie z finansowymi. W rozmowie z kolegą obawiała się, między innymi, konieczności sprzedaży domu na pokrycie ewentualnych kosztów procesu.

W czerwcu 1996 roku dr Olivieri zwróciła się do dziekana Wydziału Medycznego swojej uczelni z prośbą o mediacje w konflikcie między nią a Apotexem. Przede wszystkim chodziło jej o kontynuowanie badań i o zapewnienie deferipronu pacjentom, u których lek ten dawał pozytywne efekty chelatyzujące. Rozmowy z dziekanem nie zmieniły decyzji sponsora o przerwaniu badań. Przed długi czas sporu N. Olivieri nie uzyskała od władz Wydziału wystarczającego wsparcia moralnego i instytucjonalnego, mimo że sponsor w sposób jaskrawy naruszył swobody akademickie całego zespołu badawczego. Nie bez wpływu na takie stanowisko jej pracodawców były wielomilionowe dotacje Apotexu na rzecz Uczelni. Również akademicki Szpital dla Chorych Dzieci praktycznie, aż do zakończenia sporu stał po stronie sponsora.

W grudniu 1996 dr Olivieri prezentuje, wbrew zakazowi Apotexu, wyniki LA-03 na konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego. Mniej więcej w tym samym czasie współpracownicy przekazali uczonej wiadomość o przyspieszaniu procesu włóknienia (fibrozy) wątroby jako skutku toksycznego działania deferipronu. Dr Olivieri po dostatecznym potwierdzeniu tych wyników, powiadomiła probantów o toksyczności leku i zaprzestała stosowania specyfiku u podopiecznych negatywnie reagujących, nadal jednakże podając chelatyzator tym probantom LA-01 i LA-03, u których dawał pozytywne efekty. Opublikowała również ze współpracownikami z fachowym periodyku „Blood” streszczenie informujące o przerwaniu leczenia deferipronem z powodu jego toksyczności. Dokładniejsze dane na ten temat zamieściła w artykule wydrukowanym w „New England Journal of Medicine” w 1998.

W tym samym roku narastający spór wokół badań przyciągnął uwagę mediów i stał się sprawą publiczną. Doszło do powołania przez Szpital dla Chorych Dzieci komisji do zbadania kazusu dr Olivieri pod kierownictwem dr Arnolda Naimarka z uniwersytetu w Manitobie. W konsekwencji sporu dotyczącego składu komisji Nancy Olivieri nie zgodziła się współpracować z tym ciałem.

„Raport Naimarka” opublikowano w 1998. Jego autorzy wytknęli dyrekcji Szpitala brak skutecznych procedur odwoławczych zapewniających sprawiedliwe postępowanie w sporach między badaczami a sponsorami. Niestety, opierając się na fałszywych doniesieniach niektórych badaczy, w tym na anonimowych listach pisanych – jak wykazało późniejsze śledztwo – przez dr Korena, który po rozwiązaniu umowy z eksperymentatorami przez sponsora przeszedł do Apotexu, komisja Naimarka wysunęła wiele nieprawdziwych zastrzeżeń, co do kompetencji naukowych i badawczych dr Olivieri. W 1999 roku władze Szpitala jednostronnie zwolniły uczoną z piastowanej funkcji dyrektora programu studiów nad hemoglobinopatiami. Decyzję usprawiedliwiały niespełnieniem przez badaczkę oczekiwań związanych z jej stanowiskiem.

Na przełomie lat 1999/2000 sytuacja Nancy Olivieri zaczęła się poprawiać. Przywrócono jej stanowisko dyrektora wspomnianego wyżej programu, a władze uniwersyteckie potwierdziły prawo badaczki do akademickich swobód nakładające obowiązek publikacji wyników badań naukowych. Obiecano jej także finansową pomoc w procesach wytaczanych przez Apotex. Natomiast Szpital w dalszym ciągu, także w mediach, prowadził kampanię przeciwko Olivieri. Działania jego przedstawicieli szkodziły reputacji badaczki i znacznie utrudniały obronę jej stanowiska przed ciałami kolegialnymi kontrolującymi przebieg studiów i zasadność zarzutów sponsora.

W 2001 roku ukazało się liczące ponad 500 stron opracowanie trojga uczonych – lekarza, prawnika i statystyka – prowadzone pod auspicjami Kanadyjskiego Towarzystwa Nauczycieli Akademickich potocznie nazywane Raportem Olivieri. Potwierdzono w nim słuszność postępowania badaczki w sporze z Apotexem. Wytknięto władzom Uniwersytetu w Toronto niewystarczającą ochronę swobód akademickich dr Olivieri i zbyt małą pomoc w obronie zawodowych interesów uczonej, szczególnie po jej zwolnieniu z funkcji dyrektora programu. W tym samym roku korporacyjne władze lekarskie oddaliły skargę Szpitala na rzekomo przedwczesne i naruszające interesy pacjentów zaprzestanie podawania deferipronu [1].

W latach 2002/2003 opublikowano serię artykułów finansowanych przez Apotex, w których przywoływano argumenty przemawiające za bezpieczeństwem i skutecznością terapii deferipronem. Ze swej strony N. Olivieri ze współpracownikami dawała do druku prace podważające wiarygodność danych ze sponsorowanych tekstów [2].

Ostatnim akordem sprawy Olivieri trwającej od 1996 roku było orzeczenie Europejskiego Trybunału Sprawiedliwości z 2003 roku odmawiające uczonej prawa do sprzeciwiania się decyzji Europejskiej Agencji ds. Leków dopuszczającej deferipron do sprzedaży w krajach członkowskich Unii. Specyfik ten jest sprzedawany w 29 krajach. Nie został dopuszczony do obrotu w Kanadzie i USA. Dr Olivieri na walkę z decyzjami zezwalającymi na sprzedaż deferipronu wydała 300.000 dolarów z własnych oszczędności [3].

Źródło: Kazimierz Szewczyk, Bioetyka, Państwowe Wydawnictwo PWN, Warszawa 2009.

[1] J. Thompson, P. Baird, J. Downie, Report of the Committee of Inquiry on the Case Involving Dr Nancy Olivieri, the Hospital for Sick Children, the University of Toronto, and Apotex Inc., James Lorimer and Co, Toronto 2001.

[2] A.M. Viens, J. Savulescu, Introduction to The Olivieri Symposium, “Journal of Medical Ethics”, 2004, nr 1, s. 1-7.

[3] A. McIlroj, A Toronto Doctor Loses Round in Drug Battle, “The Globe & Mail”, z 13 grudnia 2003.